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Il dosaggio della vitamina B12 è uno degli esami di laboratorio frequentemente prescritti nella pratica clinica quotidiana. Mentre le conseguenze negative degli stati carenziali (e quindi della compromissione della metilazione del DNA e della stabilità del genoma) sono ben note e riconosciute, il significato di concentrazioni ematiche elevate resta dibattuto tra un ipotetico ruolo patogeno diretto e l’associazione con patologie sottostanti, e le evidenze al proposito non sono ancora sufficientemente solide, principalmente per i limiti metodologici degli studi disponibili fino a oggi.

Nuove informazioni provengono dall’indagine retrospettiva descritta in questo articolo, nella quale sono stati utilizzati i dati clinici del network globale TriNetX, coinvolgendo 3.950.497 adulti in 19 Paesi privi di precedenti diagnosi oncologiche. I partecipanti sono stati suddivisi in sei fasce in base alle concentrazioni sieriche di vitamina B12, identificando nell’intervallo 400-600 pg/mL il gruppo di riferimento.

I risultati relativi all’incidenza complessiva di tumori hanno evidenziato un incremento moderato del rischio soltanto in corrispondenza di livelli di vitamina B12 superiori al valore di riferimento; le associazioni con la vitamina si attenuavano tuttavia fino a quasi annullarsi, dopo l’esclusione degli eventi oncologici registrati nei primi due anni dal dosaggio; un hazard ratio pari a 1,02 è rimasto solo per i valori di B12 superiori a 1.000 pg/mL. I dati di mortalità per tutte le cause hanno invece mostrato una curva “a J”, con i livelli di rischio più bassi registrati per valori compresi tra 200 e 600 pg/mL e quelli più elevati riscontrati sia negli individui con carenza conclamata (vitamina B12 inferiore a 200 pg/mL), nei quali il rischio era incrementato del 18%, sia nei soggetti con livelli superiori a 1.000 pg/mL, nei quali il rischio è risultato superiore del 27%. La durata del follow up è risultata determinante del dato osservato: il rischio di mortalità legato a valori elevati di vitamina B12 si è fortemente ridimensionato passando da 1,90 a un anno fino a 1,27 a dieci anni, mentre il segnale di mortalità legato alla carenza si è mantenuto stabile nel tempo. Nelle analisi per sottogruppi, l’eccesso di mortalità associato a valori elevati di B12 è risultato particolarmente marcato nei pazienti con epatopatia cronica, e il tumore del fegato ha mostrato la più forte associazione specifica.

Gli autori sottolineano che questi risultati non giustificano in alcun modo la sospensione o l’evitamento delle terapie sostitutive a base della vitamina quando clinicamente indicate. Gli aumenti dell’incidenza tumorale e della mortalità a breve termine osservati in presenza di concentrazioni molto elevate di vitamina B12 non rifletterebbe infatti un effetto diretto della vitamina stessa, quanto piuttosto un fenomeno di causalità inversa o la presenza di patologie sottostanti; in quelle epatiche, per esempio, l’innalzamento dei livelli circolanti sarebbe attribuibile al rilascio passivo della vitamina B12 stoccata nel fegato e alla compromissione della sua eliminazione dal plasma. Al contrario, la conferma dell’associazione tra la carenza di vitamina B12 e l’aumento della mortalità, che appare costante nel tempo, conferma l’importanza di una tempestiva e adeguata presa in carico terapeutica dei pazienti con livelli ematici insufficienti di questa vitamina.

Elevated serum vitamin B12 concentrations are nonlinearly associated with cancer incidence and all-cause mortality: a retrospective analysis of the global multi-institutional cohort study

Tseng YT, Chen KT, Lee PC, Wang LY, Lin WS, Tseng YH, et al.
J Nutr. 2026 Sep 29:101855. Online ahead of print.  

BACKGROUND: Serum vitamin B12 is among the most frequently ordered laboratory tests, and both low and high concentrations have been linked to cancer and mortality. However, the full dose-response shape and the contribution of reverse causation remain unclear.
OBJECTIVE: We aimed to characterize the dose-response shape and temporal structure of the associations of serum vitamin B12 with cancer incidence and all-cause mortality.
METHODS: We conducted a retrospective propensity score-matched cohort study of 3,950,497 adults from the TriNetX Global Collaborative Network (169 healthcare organizations, 19 countries, 2006–2020). Adults were classified into six baseline serum B12 strata, with the 400–600 pg/mL stratum as the reference. Overall cancer incidence and all-cause mortality were assessed over 10 years. Dose-response, time-stratified, landmark, subgroup, and negative control analyses were performed to address reverse causation.
RESULTS: Overall cancer incidence increased modestly above the reference (adjusted hazard ratio [aHR] 1.05–1.08), with no association in the deficiency range. All-cause mortality followed a J-shaped pattern, with elevations at both extremes. The elevated-end cancer association attenuated to near-null after excluding the first two years of follow-up (>1,000 pg/mL: aHR 1.07 to 1.02), whereas the deficiency-end mortality association showed the least attenuation (<200 pg/mL: aHR 1.26 at 1 year to 1.18 at 10 years).
CONCLUSIONS: Cancer incidence was modestly higher at elevated serum vitamin B12 concentrations but attenuated after exclusion of early events, whereas the mortality association at deficiency-range concentrations persisted. These observational findings do not justify discontinuing clinically indicated vitamin B12 therapy.